AI技術の力を創薬治療に活用

人類を救うか破滅させる人工知能 (AI) の力についての話題は、耳をつんざくようなものです。 人々が AI で何を意味するかを説明する方法は、プログラム (「アルゴリズム」) を使用してコンピューターが大規模なデータセットを調べてパターンを見つけて抽出し、人間がそれらのパターンを理解するのを助け、将来の選択に関する決定を提案し、将来の出来事を予測したり、以前には考えられなかった結果を示唆したりします。

AI が人間の知性を模倣することを期待する人もいますが、一部の AI システムは人間よりも優れたパフォーマンスを示します (AlphaGo など)。1)。 一方、人間とは異なり、ほとんどの AI システムは、許容できるパフォーマンスを達成するためにかなりのデータとトレーニングを必要とします (たとえば、いちごが好きかどうかがわかったら、いちごを味わう必要があります)。

多くの関心と資金を集めている研究分野の 1 つは、新薬、特に低分子の AI ベースの設計です。2 この分野で行われている作業を分類する簡単な方法を以下に示します。 .

ターゲットに焦点を当てる

ターゲットベースのアプローチは、 アプリオリ 活性化、阻害、または調節される受容体または酵素の選択。3 例えば、精神医学の標的は、モノアミン輸送体(例えば、SSRI)またはTAAR1(例えば、ウロタロント)などの新しい標的である可能性があります。4)。 受容体モデルは、既知の結晶構造に基づいてその構造を知ることまたは仮説を立てることを意味します。5 リガンドベースのモデルには、標的選択分子(「リガンド」および「化学プローブ」)の構造と、適切なアッセイ(例:セロトニン1A受容体6)。

重要なことに、受容体ベースとリガンドベースの両方のアプローチ デノボ 薬物設計では、この特定の標的に対する作用が、薬物の治療価値を促進する最も重要な作用であると暗黙のうちに想定しています。

これらのモデリング プラットフォームの利点は、既存のデータを活用できることです。 インシリコ 費用のかかる前臨床研究を開始する前に、標的に対する新しい分子の作用とその物理的特性を予測する. AI の専門知識の確立にもかなりのコストがかかるため、AI 企業と製薬会社の間でさまざまなパートナーシップが開始され、AI ベースのモデルの開発が促進されています。 デノボ これにより、社内で AI の専門知識を構築する必要がなくなります。

Genentech/GNS Healthcare、GSK/Insilico Medicine、Takeda/Numerate AI、Atomwise/Abbvie、CrystalGenomics/Standigm、Cloud Pharmaceuticals/TheraMetrics などのパートナーシップは、新しい機械学習技術を使用して、特に関心のある生物学的標的に作用する分子を設計または特定しています。7 ただし、これらのパートナーシップのほとんどは、精神医学的適応症や一般的な CNS 障害に焦点を当てていません。

表現型創薬:全体論的アプローチ

従来型か AI ベースかにかかわらず、メンタルヘルスの創薬は遅れをとっていますが、メンタルヘルスのニーズは高まり続けており、大きな社会的負担となっています。 適応症によっては、単一標的ベースの AI 医薬品設計で十分かもしれませんが、精神医学の研究から得られた証拠は、ポリファーマシーの必要性を示しています (図)。 実際、適切な均衡を目指して、さまざまなターゲットでの行動が必要になる場合があります。8

ただし、下流のアクションと相互作用を含む方法で複数のターゲットでの化合物の効果を定量化するには、 生体内 表現型創薬 (iPDD) アプローチ。9 iPDD プラットフォームは、既知の複数の標的に対するポリファーマシー、または標的にとらわれない方法 (図) で使用できます。これは、薬物スクリーニングに使用される生物がすべての化合物の作用の増幅因子として機能し、包括的な薬物プロファイルを提供するためです。 iPDD プラットフォームには、ショウジョウバエ、ゼブラフィッシュ、およびマウスに基づくハイスループット スクリーンが含まれます。10-12

iPDD プラットフォームを使用した表現型スクリーニングにより、参照薬の行動への影響の全範囲の特性評価と、データ駆動型の標的にとらわれない新規化合物との比較が可能になります。 行動表現型データの機械学習ベースの分析の可能性は、新しいヒットを探す iPDD スクリーニングされた化合物ライブラリーのマイニング、または新薬候補類似体の分析など、多くの創薬アプリケーションで活用して、長期にわたる創薬をスピードアップすることができます。処理する。 さらに、iPDD プラットフォームで疾患の動物モデルを使用することで、精神疾患、神経変性疾患、および希少疾患の表現型薬物スクリーニングを探索する機会が開かれます。13

iPDD 創薬プロジェクトは、必要に応じて、不可知論的な方法で進行することも、複数または単一のターゲット プログラムに変わることもあります。 作用機序がわからないため、臨床への道が難しくなりますが、標的にとらわれないプログラムは、新しい抗精神病薬の開発における D2 拮抗作用を回避するなど、「抗標的」パネルを使用してリスクを回避できます。 バイオマーカーは、作用機序が不明な場合に、クリニックでの標的の関与を評価するためにも使用できます。

おそらく、最も説得力のある証拠がすぐに手に入るでしょう。 現在第 III 相試験が行われている新しい作用機序を持つ抗精神病薬であるウロタロントは、サノビオンとサイコジェニックスのパートナーシップで発見され、開発されました。4 iPDD プラットフォーム (SmartCube®) を使用します。

おわりに

要約すると、ターゲットベースおよびリガンドベースの AI デノボ 医薬品設計アプローチは、必要な治療メカニズムに関する検証済みの仮説を使用して、適応症の可能性を秘めています。 一方、複雑な CNS 障害の場合は、表現型スクリーニングと関連する AI メソッド (iPDD プラットフォームなど) が必要です。 AI ベースの薬剤設計の次の時代における表現型のアプローチは、新しい洞察をもたらし、CNS 障害の創薬を加速することを約束します。

ブルナー博士 PsychoGenics Inc. のチーフ イノベーション オフィサーです。 山の非常勤准教授。 シナイ医科大学。 彼女は、CTF のビジネス諮問委員会および CureVCP の科学諮問委員会のメンバーです。

参考文献

1. アルファ碁。 ディープマインド。 2022 年 10 月 12 日にアクセス。 https://www.deepmind.com/research/highlighted-research/alphago

2. Vedantam K. AI は創薬への道を歩んでいます。 バイオテクノロジーにとってそれは何を意味するのでしょうか? クランチベース. 2022 年 10 月 4 日。2022 年 10 月 13 日にアクセス。https://news.crunchbase.com/health-wellness-biotech/artificial-intelligence-venture-drug-discovery/

3. Mouchlis VD、Afantitis A、Serra Aなど。 de novo 医薬品設計の進歩: 従来の方法から機械学習方法まで。 Int J Mol Sci. 2021;22(4):1676.

4. コレル CU、コブラン KS、ホプキンス SC など。 統合失調症におけるウロタロント (SEP-363856) の安全性と有効性: 6 か月間の非盲検継続試験の結果。 NPJ統合失調症. 2021;7(1):63.

5. シュワルツ TW、ハッベル WL。 構造生物学:受容体の感動的な話。 自然. 2008;455(7212):473-474。

6. Czub N、Pacławski A、Szlęk J、Mendyk A. AutoML ベースの QSAR モデルは、規制評価に関する OECD の原則を満たしていますか? 5-HT1A受容体の症例。 薬学. 2022;14(7):1415.

7. Buvailo A. 大手製薬会社が AI を採用して創薬を促進する方法。 BioPharmaTrend.com。 2018 年 10 月 8 日。2022 年 10 月 12 日にアクセス。https://www.biopharmatrend.com/post/34-biopharmas-hunt-for-artificial-intelligence-who-does-what/

8. Kondej M、Stępnicki P、Kaczor AA. 統合失調症に対する創薬のためのマルチターゲットアプローチ。 Int J Mol Sci. 2018;19(10):3105.

9. Leahy E、Brunner D. 新しいプロザックが必要です。 ファーマレター. 2022 年 8 月 15 日。2022 年 10 月 12 日にアクセス。https://www.thepharmaletter.com/article/we-need-a-new-prozac-the-demand-for-brain-drug-innovation

10.スーTT。 ショウジョウバエの薬物スクリーニング; なぜ、いつ、いつそうでないのですか? Wiley Interdiscip Rev. Dev Biol. 2019;8(6):e346.

11. McCarroll MN、Gendelev L、Keizer MJ、Kokel D. ゼブラフィッシュの大規模な行動プロファイリングを活用して、神経活性ポリファーマシーを調査。 ACS ケムビオール. 2016;11(4):842-849。

12.ロバーズSL、フィリポフI、アレクサンドロフVなど。 迅速なコンピューター ビジョン対応のマウス スクリーニング システムは、2 つの新しいメカニズムの神経薬理学的可能性を特定します。 フロント神経科学. 2011;5:103。

13. Kabitzke P、Morales D、He D、他。 自閉症スペクトラム障害のマウス モデル システム: 複製可能性とインフォマティクス シグネチャ。 遺伝子の脳の振る舞い. 2020;19(7):e12676.

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